Газива (gaziva) Обинутузумаб 1000 мг

Противоопухолевый препарат.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива^®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

У 2 пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой из группы терапии препаратом Газива^® в комбинации с бендамустином и имевших положительные результаты при исходном определении антител человека к человеческим антителам (НАНА — HumanAnti-HumanAntibodies) развились инфузионные реакции. Образование НАНА к препарату Газива^® во время или после его применения не наблюдалось.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива^®/антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива^® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Всасывание

Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы C_max после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC_(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) — 539.3 мкг/мл и 10 956 мкг×д/мл соответственно.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_c и V_d обинутузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т_1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и С_mах в 6 цикле составили 11 282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и С_mах составили 13 172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Хронический лимфолейкоз:

• в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).

Фолликулярная лимфома:

• в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива^® у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Инфузии препарата Газива^® следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.

Препарат Газива^® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, т.к. препарат Газива^® не содержит противомикробных консервантов.

Разведение препарата Газива^® должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.

Для введения препарата Газива^® следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Препарат Газива^® в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл — 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива^® нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.

Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива^® в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива^®, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)

День цикла приема препарата	Пациенты, требующие премедикации	Лекарственное средство	Применение
Цикл 1 ХЛЛ День 1, 2 ФЛ День1	Все пациенты	ГКС, в/в*: преднизон/преднизолон 100 мг или дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива®
		Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг
Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ	Пациенты без ИР при предшествующей инфузии	Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
	Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии	Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг
	Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25×109/л перед проведением инфузии	ГКС, в/в*: преднизон/преднизолон 100 мг или дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Газива®
		Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива®
		Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг

* Нe следует применять гидрокортизон, т.к. он не эффективен для предотвращения ИР.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива^® при ХЛЛ

День цикла терапии		Доза препарата Газива®	Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)
Цикл 1	День 1	100 мг	25 мг/ч в течение 4 ч. Не увеличивать скорость инфузии.
	День 2 или День 1 (продолжение)	900 мг	Если во время предыдущей инфузии не возникло инфузионных реакций, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6	День 1	1000 мг

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом изучено для применения хлорамбуцила внутрь в дозе 0.5 мг/кг/сут в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Рекомендуемая доза препарата Газива^® составляет 1000 мг с введением в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла лечения с последующим введением 1000 мг только в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла лечения (циклы 2-6), как указано в Таблице 3.

Поддерживающая терапия

Пациенты, ответившие на индукционную терапию (т.е. в первые 6 циклов лечения), или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива^® в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива^® следует прекратить.

Таблица 3. Введение препарата Газива^® при ФЛ

День цикла терапии		Доза препарата Газива®	Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4)
Цикл 1	День 1	1000 мг	50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6	День 1	1000 мг
Поддерживающая терапия	1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

Режим дозирования бендамустина

Применение препарата Газива^® в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы

При пропуске запланированной дозы препарата Газива^® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Во время индукционной терапии между введениями следует выдерживать запланированный интервал. Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива^® не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе «Особые указания».

Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел «Особые указания»).

4 степень (жизнеугрожающие ИР)	Остановить инфузию и полностью прекратить терапию.
3 степень (тяжелые ИР)	— Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. — После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции. — В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3. • В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч. — При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию.
1-2 степень (ИР легкой и средней степени)	— Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. — После разрешения симптомов продолжить инфузию. — Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3. • В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива®, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста коррекция дозы не требуется

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Коррекции дозы препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена.

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива^® в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1 и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).

Из флакона следует отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^®.

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата — в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 5.

Доза препарата Газива®, предназначенная для введения	Необходимое количество концентрата препарата Газива®	Объем инфузионного пакета
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1000 мг	40 мл	250 мл

Введение препарата Газива^® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива^® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива^® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Хронический лимфолейкоз

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто — инфузионные реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД, фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны обмена веществ: часто — синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея*; часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто — снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Общие реакции: очень часто — повышение температуры тела.

*Частота сообщений о данных нежелательных реакциях отличалась менее чем на 2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива^® и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов, получающих лечение препаратом Газива^® и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Неходжкинская лимфома

В подгруппе пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) профиль нежелательных реакций согласовывался с таковым в общей популяции пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ).

Нежелательные реакции, описанные в этом разделе (на основании популяции для оценки безопасности, состоявшей из 392 пациентов с иНХЛ, 81% из которых имели ФЛ), были выявлены во время индукционной терапии препаратом Газива^® в комбинации с бендамустином, поддерживающей монотерапии препаратом Газива^® и в период последующего наблюдения. 79.4% пациентов, получавших препарат Газива^® в комбинации с бендамустином, получили все 6 циклов терапии препаратом Газива^® и 75.6% пациентов получили все 6 циклов терапии бендамустином по сравнению с 66.7% пациентов в группе бендамустина.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с бендамустином во время индукционной терапии с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива^®, по сравнению с индукционной терапией только бендамустином. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA^a.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто — инфузионные реакции*.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения; часто — болезненность лимфатических узлов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердечная недостаточность.

Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — запор; часто — диспепсия, колит, геморрой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто — инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит, легочная инфекция, грипп.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — боль в конечностях, боль в костях.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — дизурия, недержание мочи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; часто — заложенность носа, ринорея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, ночная потливость, экзема.

Общие реакции: очень часто — повышение температуры тела, астения; часто — боль в груди.

^а Закодированные с помощью MedDRA нежелательные реакции, о которых сообщили исследователи (за исключением инфузионных реакций).

* Определяется как любое связанное нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов, получающих индукционную терапию препаратом Газива^® и бендамустином, а затем поддерживающую монотерапию препаратом Газива^®, по сравнению с пациентами, получающими только бендамустин.

Во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива^® самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14.7%), инфекции верхних дыхательных путей (11.9%), нейтропения (10.5%), синусит (9.8%), диарея (8.4%), инфузионные реакции (8.4%), тошнота (7.7%), утомляемость (7.7%), бронхит (7%), артралгия (7%), назофарингит (6.3%), инфекция мочевыводящих путей (6.3%) и повышение температуры тела (5.6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (9.8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.4%).

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, озноб, понижение АД, повышение АД, повышение температуры тела, рвота, одышка, «приливы», головная боль, тахикардия и диарея.

Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как: бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и фибрилляция предсердий.

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива^®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива^® (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива^®. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива^® и бендамустин (55%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (42%) (ИР 3-5 степени тяжести отмечались у 9% и 2% соответственно, сообщения о летальном исходе отсутствовали). У пациентов, получавших препарат Газива^® и бендамустин, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1 (38%) и постепенно снижалась в дни 2, 8 и 15 (25%, 7% и 4% соответственно).

Во время цикла 2 частота возникновения ИР была ниже у пациентов, получавших препарат Газива^® и бендамустин (24%), по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (32%). Частота возникновения ИР при последующих введениях была сравнимой в обеих группах и снижалась по мере проведения каждого цикла. ИР также наблюдались у 8% пациентов во время периода поддерживающей терапии препаратом Газива^®. В целом у 3% пациентов развились ИР, приведшие к прекращению лечения препаратом Газива^®.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Частота возникновения нейтропении в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином была выше по сравнению с группой, получавшей только бендамустин. Частота возникновения инфекций составляла 66% в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином и 57% в группе, получавшей только бендамустин (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 18% и 17% соответственно, летальные исходы зарегистрированы у 3% и 4% соответственно). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (3% в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином) и нейтропении с поздним началом (7% в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином).

Тромбоцитопения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Частота возникновения тромбоцитопении в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином была ниже (15%) по сравнению с группой, получавшей только бендамустин (24%). Частота геморрагических явлений (11% в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином, 10% в группе бендамустина) и геморрагических явлений 3-5 степени тяжести (5% в группе терапии препаратом Газива^® и бендамустином, 3% в группе бендамустина) была сравнима в обеих группах лечения, о летальных исходах не сообщалось.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива^®.

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива^®.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива^® наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.

Перфорация органов ЖКТ

Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива^®, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива^®.

• активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
• почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);
• повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени; хронических и рецидивирующих инфекциях в анамнезе.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива^® и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива^® во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб выделается с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива^®.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени.

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Коррекция дозы препарата Газива^® у пациентов с нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Газива^® у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена. Применение препарата пациентам с почечной недостаточностью с КК ≤30 мл/мин противопоказано.

Применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива^®) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Газива^®.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива^®, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Режим дозирования».

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива^®, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от lgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25х10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Режим дозирования».

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4 степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

При развитии ИР 3 степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1-2 степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4 степени) со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторения того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с шагом и интервалом, соответствующим дозе. Если скорость предыдущей инфузии при ХЛЛ переносилась плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2 (см. Таблицу 4).

Терапию препаратом Газива^® следует полностью прекратить, в случае развития:

• жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
• ИР 4 степени (угрожающих жизни);
• повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива^® возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия

На фоне терапии препаратом Газива^® возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции.

Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива^® следует отменить.

Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к препарату Газива^® противопоказана терапия данным препаратом.

Синдром лизиса опухоли

Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии (как указано в разделе «Режим дозирования»). Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандратной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения Г-КСФ. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в т.ч. случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечении с летальным исходом. Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива^®_. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмий), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Препарат Газива^® не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива^® пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива^® всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBсAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива^®. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение МРТ головного мозга и люмбальную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом Газива^® необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива^® не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива^® и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами

В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива^® во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин) на фоне лечения препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Различия в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин отсутствуют. Применение препарата Газива^® у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

У 8% пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших лечение препаратом Газива^® и бендамустином, имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Применение препарата Газива^® у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива^® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

При изучении применения препарата Газива^® и бендамустина при индолентной неходжкинской лимфоме 44% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Клинически значимые различия в безопасности и эффективности между такими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдались.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Опыт превышения рекомендуемой дозы препарата Газива^® отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

Лечение: при случайном превышении дозы препарата Газива^® необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива^® с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива^® не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива^®. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Срок годности — 3 года.