Lynparza (Линпарза) — Olaparib (Олапариб)

Противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. При монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARPтребуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

In vivo на моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

При приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут кажущийся плазменный клиренс составляет около 8.6, л/час, кажущийся V_d примерно 167 л и T_1/2 11.9 ч.

Абсорбция проходит быстро, C_max в плазме обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении равновесная экспозиция достигается примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (T_max увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (AUC увеличивалась примерно на 20%). В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза/сут. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (около 55%) без достижения насыщения, а скислоым альфа₁-гликопротеином — слабая (порядка 35%).

In vitro изофермент CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронизации или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый олапариб выводился в виде метаболитов.

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA(возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA- герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала лечения. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза — по 400 мг 2 раза/сут, суточная доза 800 мг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания.

При развитии побочных эффектов требуется коррекция дозы.

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение концентрации гемоглобина), нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов), лимфопения, тромбоцитопения, увеличение среднего объема эритроцитов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в верхней части живота, стоматит.

Общие реакции: утомляемость (включая астению).

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; беременность; период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

С осторожностью

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.

Олапариб обладает эмбриофетальной токсичностью. Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема).

Противопоказано при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.

Противопоказано при нарушениях функции почек тяжелой степени.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.

Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом (МДС/ОМЛ) колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит олапариб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами.

В случае применения вакцин или иммунодупрессантов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

В исследовании взаимодействия было показано снижение C_max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% ДИ: 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% ДИ: 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например. фенитоин, рифампицин, рифапентин. карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется.

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C_max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин. ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.

Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме.

Олапариб подавляет изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp, поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например. метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.